Uma nova abordagem para tratar um tipo letal de câncer

O baixo conteúdo mitocondrial na célula tem sido associado à resistência ao tratamento do câncer renal.

A pesquisa pode ser usada para desenvolver medicamentos contra o câncer de rim mais direcionados.

Pesquisadores do Karolinska Institutet da Suécia descobriram uma conexão entre o conteúdo mitocondrial reduzido nas células e a resistência ao tratamento de um tipo letal de câncer de rim. As células cancerosas reagiram ao tratamento quando os pesquisadores usaram um inibidor para aumentar o conteúdo mitocondrial. Sua pesquisa, publicada em Metabolismo da Natureza, aumenta a possibilidade de tratamentos de câncer mais direcionados.

Para criar energia para a célula, as mitocôndrias precisam de oxigênio. Eles são a parte da célula que usa mais oxigênio como resultado. No entanto, ainda não está claro como as mitocôndrias se ajustam a um ambiente de baixo oxigênio e estão relacionadas à resistência aos tratamentos contra o câncer.

“Mostramos pela primeira vez como a formação de novas mitocôndrias é regulada em células que carecem de oxigênio e como esse processo é alterado em células cancerígenas com mutações de VHL”, diz a professora associada Susanne Schlisio, líder do grupo no Departamento de Microbiologia, Tumor e Biologia Celular, Karolinska Institutet.

As células saudáveis ​​são impedidas de se tornarem cancerosas por um gene chamado von Hippel-Lindau (VHL). O Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2019 foi concedido à descoberta de que a BVS fazia parte do sistema de detecção de oxigênio da célula. Normalmente, o VHL quebra outra proteína chamada HIF. Conseqüentemente, quando o VHL sofre mutação, o HIF se acumula e causa uma doença chamada síndrome de VHL, na qual as células reagem como se não tivessem oxigênio, apesar do oxigênio estar presente. A síndrome de VHL aumenta muito o risco de tumores, tanto benignos quanto malignos. O câncer de rim induzido pela síndrome de VHL tem um prognóstico ruim, com uma taxa de sobrevida em cinco anos de apenas 12%.

No presente estudo, os pesquisadores examinaram o conteúdo proteico das células cancerígenas de pacientes com diferentes variantes da síndrome de VHL e como elas diferiam de outro grupo de indivíduos com uma mutação especial de VHL chamada Chuvash, uma mutação envolvida em distúrbios de detecção de hipóxia sem qualquer desenvolvimento tumoral. Aqueles com a mutação de VHL Chuvash tinham mitocôndrias normais em suas células, enquanto aqueles com mutação da síndrome de VHL tinham poucas.

Para aumentar a quantidade de conteúdo mitocondrial nas células de câncer renal relacionadas à VHL, os pesquisadores trataram esses tumores com um inibidor de uma protease mitocondrial chamada “LONP1”. As células então se tornaram suscetíveis ao sorafenibe, medicamento contra o câncer, ao qual haviam resistido anteriormente. Em estudos com ratos, este tratamento de combinação levou a um crescimento tumoral reduzido.

“Esperamos que esse novo conhecimento abra caminho para inibidores de protease LONP1 mais específicos para tratar câncer de rim de células claras relacionado à VHL”, diz o primeiro autor do estudo, Shuijie Li, pesquisador de pós-doutorado na equipe de Schlisio. “Nossa descoberta pode estar ligada a todos os cânceres sindrômicos de VHL, como os tumores neuroendócrinos feocromocitoma e paraganglioma, e não apenas câncer renal.”

Referência: “Regulação sensível ao oxigênio prejudicada da biogênese mitocondrial dentro da síndrome de von Hippel-Lindau” por Shuijie Li, Wenyu Li, Juan Yuan, Petra Bullova, Jieyu Wu, Xuepei Zhang, Yong Liu, Monika Plescher, Javier Rodriguez, Oscar C. Bedoya-Reina, Paulo R. Jannig, Paula Valente-Silva, Meng Yu, Marie Arsenian Henriksson, Roman A. Zubarev, Anna Smed-Sörensen, Carolyn K. Suzuki, Jorge L. Ruas, Johan Holmberg, Catharina Larsson, C. Christofer Juhlin, Alex von Kriegsheim, Yihai Cao e Susanne Schlisio, 27 de junho de 2022, Metabolismo da Natureza.
DOI: 10.1038/s42255-022-00593-x

O estudo foi financiado por doações da Fundação Knut e Alice Wallenberg, da Sociedade Sueca de Câncer, do Conselho Sueco de Pesquisa, da Fundação Sueca de Câncer Infantil, do Conselho Europeu de Pesquisa (Synergy Grant para o projeto “Kill or Differentiate”) e da Paradifference Fundação.