Imagens microscópicas de organoides renais geneticamente modificados foram usadas para resolver um mistério médico sobre o complexo da esclerose tuberosa. Crédito: Pesquisa Celular
Os cientistas resolveram um mistério médico em uma doença rara e mal compreendida, descobrindo quais células causam tumores em pacientes com complexo de esclerose tuberosa (TSC). Eles fizeram isso criando organoides renais geneticamente modificados, ou “mini-rins” cultivados a partir de tecido humano, conforme descrito em um artigo publicado em 5 de julho na revista Relatórios de células.
“As células na origem dos tumores de esclerose tuberosa têm sido um mistério por décadas”, disse o autor sênior Dr. Bill Stanford, cientista sênior do Hospital de Ottawa e professor da Universidade de Ottawa. “Nossos resultados podem ajudar a encontrar possíveis alvos de tratamento para esta doença desafiadora”.
TSC é uma doença genética rara que causa o crescimento de tumores benignos na pele, cérebro, coração, rins ou pulmões. Os tumores TSC são notavelmente diversos, surgindo em crianças ou adultos com uma variedade de sintomas de leves a potencialmente fatais e geralmente incluem convulsões e problemas renais. As opções de tratamento são limitadas e não há cura.
“A doença renal é a principal causa de morte em pacientes com TSC. Cerca de 60 a 80 por cento dos pacientes desenvolvem tumores em seus rins, muitas vezes reduzindo a função renal e às vezes levando a sangramentos catastróficos”, disse o Dr. Adam Pietrobon, MD-PhD estudante do Hospital de Ottawa e da Universidade de Ottawa. “Não havia modelos de laboratório adequados para estudar como o TSC afeta o rim, então nós mesmos criamos um.”
Mutações no gene TSC1 ou TSC2 são a causa raiz do TSC. Em vez de serem herdadas de seus pais, essas mutações surgem espontaneamente durante o desenvolvimento ou no início da vida para a maioria dos pacientes. Isso torna o TSC uma doença difícil de pesquisar. Pesquisadores de laboratório normalmente usam animais para estudar doenças humanas, no entanto, não havia nenhum modelo animal que capturasse totalmente o impacto do TSC nos rins.
Os tumores de TSC no rim confundiram os especialistas porque são incrivelmente diversos em tamanho, composição celular e expressão gênica, mesmo dentro do mesmo paciente. O que causa essa ampla diversidade era desconhecido e torna o tratamento desafiador.
Para entender melhor o impacto das TSCs nos rins, a equipe cultivou tecido renal 3D no laboratório a partir de células-tronco humanas que foram geneticamente modificadas para ter uma mutação TSC1 ou TSC2. Conhecidos como organoides, essas versões em miniatura e simplificadas de rins tinham um perfil genético semelhante aos tumores de TSC encontrados em pacientes. Os pesquisadores então pegaram células individuais desses organoides renais e as injetaram nos rins de camundongos, onde cresceram em tumores TSC humanos.
Usando esses organoides, os cientistas revelaram que as células chamadas Precursoras das Células de Schwann são onde os tumores TSC começam no rim. Eles também descobriram que essa única mutação afeta o desenvolvimento de muitos tipos diferentes de células, o que explica a variação nos tumores renais mesmo dentro da mesma pessoa.
“Esses ‘mini-rins’ não apenas podem nos ajudar a entender melhor essa doença, mas também podem ser usados para testar novas terapias”, disse o Dr. Pietrobon.
Referência: “Modelagem organoide renal do complexo de esclerose tuberosa revela que as características da lesão surgem de diversos processos de desenvolvimento” por Adam Pietrobon, Julien Yockell-Lelièvre, Trevor A. Flood e William L. Stanford, 5 de julho de 2022, Relatórios de células.
DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111048
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