FA luvoxamina é um tipo de inibidor seletivo de recaptação de serotonina atualmente aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA como tratamento para transtorno obsessivo compulsivo, embora também seja prescrito para depressão. Um medicamento sem patente, a fluvoxamina é barato e amplamente disponível, tornando-o potencialmente atraente como um tratamento de COVID-19 reaproveitado – se puder ser comprovado como eficaz.
A droga desenhou splashy manchetes outubro passado, quando um estudo relatado que reduziu o risco de hospitalização entre pacientes ambulatoriais COVID-19. Mas o debate sobre este e outros dados da fluvoxamina está em turbilhão há alguns meses.
Atualmente, os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) diretrizes afirmam que não há evidências suficientes “para recomendar a favor ou contra o uso de fluvoxamina para o tratamento de COVID-19”. A Sociedade de Doenças Infecciosas da América (IDSA) recomenda o medicamento só seja considerado para COVID-19 no contexto de ensaios clínicos.
Recentemente, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA recusou um pedido de autorização de uso emergencial, apresentado no final do ano passado pelo pesquisador de doenças infecciosas da Universidade de Minnesota e médico David Boulware, que teria fornecido apoio oficial para os médicos prescreverem o medicamento o mais cedo possível. tratamento para pessoas infectadas com SARS-CoV-2.
A agência “determinou que os dados são insuficientes para concluir que a fluvoxamina pode ser eficaz no tratamento de pacientes não hospitalizados com COVID-19 para prevenir a progressão para doença grave e/ou hospitalização”, anunciou em um comunicado. documento amplamente compartilhado online esta semana.
Após esta última decisão, aqui estão as evidências disponíveis sobre a eficácia do medicamento contra o COVID-19, bem como as perspectivas de cientistas e especialistas em saúde sobre o que essas evidências significam.
O que mostram os dados clínicos da fluvoxamina?
Apesar de um aumento recente na cobertura da mídia sobre o medicamento, a maioria das discussões sobre a eficácia da fluvoxamina em pacientes com COVID-19 baseia-se em dados de dois ensaios clínicos randomizados de adultos não vacinados que foram publicados antes deste ano.
O primeiro, apelidado de STOP COVID, foi lançado como um estudo preliminar em 2020 pelos psiquiatras Angela Reiersen e Eric Lenze da Universidade de Washington em St. Louis. Reiersen tem escrito sobre como ela teve a ideia de testar o medicamento enquanto estava doente com COVID-19, tendo Leia isso fluvoxamina pode amortecer a inflamação e melhorar a sobrevivência em modelos de camundongos de sepse.
Diferentes pessoas chegaram a conclusões muito diferentes sobre se a fluvoxamina deve ou não ser considerada um tratamento viável para o COVID-19.
Os resultados do STOP COVID, publicados em JAMA no final de 2020, sugeriu que 100 mg de fluvoxamina tomados três vezes ao dia durante 15 dias poderiam reduzir o risco de deterioração clínica de uma pessoa infectada, conforme avaliado por meio de uma combinação de medidas, incluindo falta de ar relatada e necessidade de oxigênio suplementar ou diminuição do oxigênio saturação.
Limitações, incluindo um pequeno número de participantes do estudo e a dependência de pesquisas concluídas pelo paciente para coleta de dados, significavam que “ensaios randomizados maiores com medidas de resultados mais definitivas” seriam necessários para determinar a eficácia clínica, escreveram os autores em seu artigo.
O segundo estudo publicado, no qual Reiersen e Lenze também trabalharam, fazia parte do estudo TOGETHER, um estudo de vários braços projetado para avaliar tratamentos com medicamentos reaproveitados em pacientes ambulatoriais de alto risco com COVID-19. O braço da fluvoxamina incluiu mais de 1.400 participantes no Brasil, cerca de metade dos quais tomou placebo e metade tomou 100 mg de fluvoxamina duas vezes ao dia durante 10 dias.
Os resultados, que provocaram a enxurrada de cobertura da mídia em outubro, quando foram publicados em The Lancet Saúde Global, mostraram que o tratamento estava associado a uma redução moderada e estatisticamente significativa no risco de hospitalização por COVID-19 – desde que a “hospitalização” incluísse atendimentos de emergência de pelo menos seis horas, uma definição que os autores do estudo justificaram com base na forma como o Brasil operava hospitais de campanha na época. A droga não mostrou efeito sobre a mortalidade na análise principal do estudo.
Além desses estudos, existem pelo menos dois conjuntos de dados não publicados de ensaios que não conseguiram encontrar evidências do benefício da fluvoxamina como tratamento inicial da COVID-19.
STOP COVID 2, uma continuação do STOP COVID, testou 100 mg duas vezes ao dia. Este julgamento foi interrompido mais cedo por futilidade no ano passado, de acordo com um NIH resumo, “depois que taxas de casos e efeitos do tratamento menores do que o esperado foram observados”. Reiersen conta O cientista que a equipe teve problemas para recrutar pacientes e planeja publicar seus dados em breve.
Um teste separado executado por Boulware e colegas de Minnesota, conhecido como COVID-OUT, também foi encerrado recentemente por futilidade. Esse teste usou doses de 50 mg, tomadas duas vezes ao dia. Boulware conta O cientista que a equipe planeja liberar os dados COVID-OUT quando possível.
O que os especialistas em saúde estão dizendo sobre as evidências?
Diferentes pessoas chegaram a conclusões muito diferentes sobre se a fluvoxamina deve ou não ser considerada um tratamento viável para o COVID-19.
As principais organizações de saúde dos EUA adotaram uma linha relativamente consistente: que não há evidências suficientes para dizer que a droga funciona. Em atualizações postadas nos últimos meses, o NIH e IDSA observe a falta de dados sobre o efeito da fluvoxamina nas taxas de mortalidade, bem como as dificuldades de interpretar a definição de hospitalização do estudo TOGETHER e as diferenças na adesão ao tratamento entre os grupos de fluvoxamina e placebo.
A FDA – que, em um movimento incomum, emitiu um resumo de 27 páginas detalhando seu raciocínio para rejeitar o pedido de Boulware – ecoou essas preocupações em sua decisão no início deste mês. Além disso, destacou os resultados negativos do COVID-OUT, a incerteza sobre os mecanismos de ação do medicamento e a disponibilidade de medicamentos antivirais já aprovados, como o paxlovid da Pfizer, para pacientes dos EUA.
Vários médicos e especialistas em saúde concordam com a opinião de que não há evidências suficientes para recomendar a fluvoxamina como tratamento para COVID-19. No final de abril, Abhijit Duggal, vice-presidente de cuidados intensivos da Cleveland Clinic, disse Observação do mercado: “Com base nos dados existentes, isso não é algo que achamos que precisa ser visto como um padrão de atendimento para pacientes com COVID. . . . Nos dias e na era do COVID, muitas coisas foram introduzidas com base em dados que não teriam realmente resistido ao teste de rigor científico em nenhuma outra situação”.
Justin Morgenstern, um médico de emergência em Toronto que rastreou pesquisas sobre possíveis tratamentos COVID-19 em seu blog Primeiro10EMdiz O cientista ele acha que a fluvoxamina não deve ser prescrita para a doença com base nos dados disponíveis. (Ontário é uma das poucas regiões da América do Norte que atualizaram suas orientações de saúde locais para sugerir médicos consideram a fluvoxamina como tratamento em pacientes de alto risco.)
Do ponto de vista estatístico, dado o grande número de compostos testados contra o COVID-19 nos últimos dois anos, é altamente provável que alguns mostrem resultados de ensaios moderadamente positivos, apesar de nenhum benefício real para a saúde, acrescenta ele, tornando essencial a replicação das descobertas. Com tantos ensaios de fluvoxamina interrompidos por futilidade quanto os ensaios que encontraram um efeito, “há uma chance razoável de que seja um falso-positivo ou achado apenas por acaso”, acrescenta ele.
O debate em torno da fluvoxamina destaca a necessidade de formas melhores e mais rápidas de organizar e avaliar a pesquisa clínica, principalmente para medicamentos não patenteados que carecem de apoio logístico e financeiro fornecido pela indústria farmacêutica.
Outros expressaram mais entusiasmo sobre a fluvoxamina. O epidemiologista e pesquisador de saúde pública da Universidade de Wollongong, Gideon Meyerowitz-Katz, que colaborou com Edward Mills do estudo TOGETHER em um projeto não relacionado, chama o estudo TOGETHER de “uma fantástica peça de pesquisa [that] mostra um benefício convincente” para a fluvoxamina. O estudo fez suas perguntas de “uma maneira robusta e científica”, diz ele, acrescentando que algumas das reações negativas a ele parecem injustificadas.
Alguns dos pesquisadores que trabalham com a fluvoxamina criticaram diretamente a decisão da FDA. Boulware, que dirigia uma meta-análise dos dados de testes existentes com Reiersen, Lenze e outros no início deste ano, respondeu à agência com uma carta de refutação de 7 páginas que ele compartilhou com O cientista e outros veículos de notícias. Nele, ele detalha o que diz ser inconsistências na forma como a agência avaliou a fluvoxamina em relação a outros tratamentos, como o molnupiravir da Merck, que tem autorização de uso emergencial apesar pesquisadores questionando seu segurança e eficácia.
Boulware conta O cientista que ele está mais frustrado com a inconsistência percebida do que com a falta de autorização para a fluvoxamina, que é menos urgentemente necessária nos EUA agora que outros tratamentos estão disponíveis e a maioria das pessoas está vacinada. A fluvoxamina, que custa apenas alguns dólares por tratamento de duas semanas, ainda pode ser útil em países que não têm acesso a tratamentos caros, argumenta ele.
Reiersen diz que ela acha que a fluvoxamina ainda é uma opção de tratamento válida nos EUA, apesar da decisão da FDA, e está trabalhando com colegas para aumentar a conscientização sobre isso entre os médicos por meio de mídias sociais, cartas para jornais, palestras sobre educação médica e entrevistas na mídia. “Sinto que o estudo TOGETHER estabelece muito bem, mesmo por si só, que a fluvoxamina é um tratamento eficaz”, diz ela.
Quando saberemos mais?
Outro estudo em que a Boulware está envolvida, o O estudo ACTIV-6 em andamento do NIH, inclui um braço de fluvoxamina. No entanto, como o teste COVID-OUT, o estudo está usando doses de 50 mg, duas vezes ao dia – uma quantidade que alguns pesquisadores sugeriram que pode ser muito baixa para mostrar um efeito positivo.
Boulware e Reiersen disseram em entrevistas com O cientista e outras organizações de mídia que resultados negativos para testes usando 50 mg podem apoiar a ideia de que 100 mg duas vezes ao dia é a dose mínima eficaz. Reiersen observa que “há muitas coisas que podem contribuir para que um teste seja negativo e outro positivo”.
Outros alertam contra essa maneira de interpretar dados negativos de ensaios. “A melhor interpretação é apenas que não há benefício para a fluvoxamina, em vez de haver um benefício específico da dose”, diz Morgenstern. Mas “certamente é uma hipótese” – uma que pode ser testada usando dois regimes de dosagem diferentes em um único estudo, acrescenta ele.
Dados de outros estudos em andamento podem ou não abordar diretamente a questão da eficácia da fluvoxamina. Vários estão estudando a droga em combinação com outros compostos: o JUNTOS teste, por exemplo, tem um braço testando fluvoxamina com o corticosteróide inalado budesonida. o ANTICOV Enquanto isso, um estudo na África está investigando uma terapia combinada de budesonida e fluoxetina, uma droga da mesma classe da fluvoxamina.
Pesquisadores que conversaram com O cientista concordam que o debate em torno da fluvoxamina destaca a necessidade de formas melhores e mais rápidas de organizar e avaliar a pesquisa clínica, principalmente para medicamentos não patenteados que carecem de apoio logístico e financeiro fornecido pela indústria farmacêutica.
“As empresas farmacêuticas têm muito dinheiro para investir nessas coisas”, diz Meyerowitz-Katz. Ele observa que, embora os pesquisadores da fluvoxamina tenham descrito dificuldades para obter financiamento e recrutar pacientes suficientes nos últimos dois anos, a Pfizer conseguiu executar um julgamento de paxlovid em centenas de locais com mais de 2.200 participantes e obter autorização de uso emergencial – tudo dentro do espaço de alguns meses no ano passado.
A pesquisa não farmacêutica se beneficiaria com o foco mais cuidadoso de seus recursos, acrescenta Meyerowitz-Katz: houve centenas de estudos sobre medicamentos populares como hidroxicloroquina e ivermectina, que se mostraram ineficazes como tratamentos para COVID-19, mas apenas alguns ensaios feito com fluvoxamina.
“Se outra pandemia surgir, devemos tentar e . . . coordenar melhor a pesquisa”, diz ele, “para que não gastemos muito tempo fazendo perguntas inúteis e gastemos mais tempo fazendo perguntas importantes”.
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