TA quantidade de mRNA expressa por um tumor parece servir como um indicador confiável da progressão da doença, segundo uma nova análise de amostras de tecidos humanos. A correlação, que os pesquisadores identificaram para 15 tipos de câncer, foi possibilitada por uma nova técnica estatística que ajuda a entender conjuntos massivos de dados complicados.
Ao contrário da pesquisa realizada sobre os tumores homogêneos que os cientistas do câncer podem cultivar em laboratório e usar como modelos experimentais, estudar os cânceres que crescem em humanos pode ser um assunto confuso. Células cancerígenas, microbiota e células imunes humanas podem existir próximas umas das outras, e os pesquisadores que tentam sequenciar as células tumorais normalmente escolhem entre sequenciamento em massa, que produz dados difíceis de interpretar, ou sequenciamento de célula única, que rapidamente torna-se caro em termos de tempo e dinheiro. A nova técnica, no entanto, pode extrair informações úteis de dados em massa gerados a partir de amostras de câncer humano e fornecer um nível de resolução normalmente oferecido apenas pelo sequenciamento de células uma de cada vez, dizem os pesquisadores por trás do trabalho.
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A técnica produz uma medida chamada expressão de mRNA total específica do tumor (TmS), que representa a razão entre a expressão de mRNA das células tumorais e a das células ao seu redor, de acordo com o estudo publicado ontem (13 de junho) na Biotecnologia da Natureza. Essencialmente, a TmS é calculada primeiro estimando a expressão total de RNA de uma determinada população de células, que é então dividida em células tumorais e não tumorais com base na presença de biomarcadores. A expressão total é então dividida pela fração de cada tipo de célula, resultando em uma medição por célula da expressão de RNA. Finalmente, esse número é dividido pela ploidia celular para garantir que a TmS represente a atividade celular em vez do número de cromossomos presentes.
O principal autor do estudo, Wenyi Wang, bioestatístico do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas, cujo trabalho normalmente se concentra na deconvolução e modelagem de dados, diz que a descoberta de uma técnica para medir a expressão total de mRNA de células tumorais em dados de sequenciamento em massa foi um acidente. Seu objetivo original era medir a expressão de genes específicos dos tumores, mas ela não conseguiu encontrar consistência entre o sequenciamento de RNA e os dados de sequenciamento de DNA. Ao tentar descobrir a raiz do problema ao revisitar a literatura, ela percebeu que, embora se soubesse que a expressão total do mRNA das células tumorais era importante, ninguém havia estabelecido uma “ligação direta com os resultados dos pacientes, bem como outros correlatos biológicos”. em grandes coortes”, conta O cientista.
Foi quando ela estava validando sua técnica em 6.590 amostras de tumores humanos abrangendo 15 tipos de câncer que ela fez a descoberta “meio acidental” de que a expressão de mRNA em muitos cânceres se correlaciona com a progressão da doença, explica ela. Em geral, os tumores de cânceres em estágio avançado produziram taxas de TmS mais altas e, em alguns tipos de câncer, valores mais altos de TmS foram associados a biomarcadores de metabolismo ou atividade tumoral aumentada. Estudos anteriores de outros grupos já haviam identificado uma tendência semelhante antes, correlacionando o prognóstico do câncer com a expressão de mRNA, mas esses estudos tendiam a ser menores, focados em sequências genéticas específicasou eram específicos para um tipo de câncer. Em contraste, Wang diz que esta é a primeira vez que a correlação foi identificada nessa escala e por meio de uma metodologia aplicável em modelos de câncer.
Subhamoy Dasgupta, biólogo molecular do Roswell Park Comprehensive Cancer Center que não trabalhou no estudo, diz que a nova técnica “dá uma visão mais abrangente dentro do mRNA do câncer de uma maneira muito mais lúcida”.
É possível obter níveis de expressão de mRNA de células tumorais usando sequenciamento de célula única, diz Wang, mas isso seria proibitivamente caro para um tamanho de amostra grande e difícil de fazer, já que “os tumores de pacientes reais vêm como estão” – o que significa que podem ser difícil de trabalhar, especialmente ao isolar e sequenciar células individuais específicas.
“Com base na minha compreensão de uma visão geral de seu método, sinto que é um trabalho muito bom”, diz Dasgupta. Ele acrescenta que o estudo foi impressionante por incluir dados de um número sem precedentes de amostras de tecidos e “reuni-los de uma maneira muito imparcial e muito robusta”.
As vias biológicas subjacentes à conexão entre os níveis de mRNA e a progressão do câncer permanecem obscuras. Dasgupta sugere que a TmS poderia servir como uma medida de proxy para o estado metabólico de um tumor, em que um tumor precisaria gerar mais mRNA para sintetizar proteínas para se sustentar. Se for esse o caso, ele sugere que ter esses dados metabólicos em mãos pode afetar o prognóstico ou o plano de tratamento. Wangs diz que já começou a trabalhar com médicos para explorar ensaios clínicos guiados por TmS nos quais a TmS seria calculada para novos pacientes com câncer e usada para ajudar a determinar o tratamento adequado.
Wang diz que a correlação provavelmente se aplicará aos tipos de câncer, além dos 15 estudados aqui. O estudo foi limitado pela disponibilidade de dados, tamanhos de amostra menores para alguns tipos de câncer e o efeito de confusão da quimioterapia (especialmente em amostras de câncer de mama triplo-negativo), o que dificultava a capacidade dos pesquisadores de procurar a mesma correlação em outros câncer, ela observa. Dasgupta diz suspeitar que os cânceres de tumor sólido demonstrarão uma correlação semelhante, mas que os chamados cânceres líquidos, como a leucemia, podem diferir.
Tanto Wang quanto Dasgupta dizem que estão otimistas de que a bioinformática por trás do cálculo da TmS – e especialmente a maneira como a equipe conseguiu derivar essa medida de dados de sequenciamento em massa – pode resultar em outras descobertas. A métrica pode ser aplicada diretamente a amostras já coletadas de grandes estudos de câncer, observa Wang, talvez levando a descobertas clinicamente relevantes.
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