Henvelhecimento saudável é um meta compartilhada da maioria dos humanos, mas o corpo tem o péssimo hábito de se decompor com o tempo. Pesquisas tentadoras sugerem que é possível desenvolver intervenções nutricionais e de estilo de vida que podem retardar o envelhecimento e prolongar a saúde. Em organismos modelo, incluindo roedores e primatas não humanos, restrição calórica (CR) provou ser um método eficaz para mitigar a deterioração das funções biológicas relacionadas ao envelhecimento e para prolongar o tempo de saúde e de vida. Mas mais de 80 anos desde sua descoberta, os mecanismos subjacentes pelos quais a restrição calórica se estende ainda são em grande parte indefinidos.
Os pesquisadores ligaram uma série de bioquímicos caminhos à longevidade, incluindo aqueles envolvidos com sinalização de nutrientes, metabolismo, crescimento, estabilidade do genoma e estresse oxidativo. Traduzindo esse conhecimento, derivado principalmente de estudos com camundongos, para humanos é uma barreira adicional que deve ser superada. Por exemplo, é quase impossível para a maioria das pessoas manter uma restrição alimentar severa ao longo da vida. Assim, soluções mais viáveis para a promoção da saúde e longevidade dos seres humanos devem ser encontradas.
Temos estudado os efeitos comportamentais da RC em camundongos e descobrimos que ela leva a Mudanças dramáticas no comportamento alimentar. Em contraste com os camundongos com acesso contínuo a alimentos ilimitados, que distribuem seu consumo diário de alimentos ao longo do dia e da noite, os camundongos com restrição calórica adotam um padrão rígido de alimentação e jejum no qual consomem todos os alimentos fornecidos em poucas horas. cada dia. Assim, sob RC, os camundongos não apenas consomem menos calorias, como também adotam voluntariamente um padrão de alimentação com restrição de tempo com um longo intervalo de jejum. Todos esses fatores demonstraram ter inúmeras benefícios para a saúdenovamente principalmente em modelos animais.
Mais de 80 anos desde a sua descoberta, os mecanismos subjacentes pelos quais a restrição calórica prolonga a vida útil ainda são em grande parte indefinidos.
Para destrinchar as contribuições para a longevidade da restrição calórica, períodos de jejum e alinhamento da alimentação com o “relógio” circadiano de um animal, concluímos recentemente um estudo compreensivo que contrasta esses três fatores (Ciência, doi:10.1126/science. abk0297). Descobrimos que a RC é suficiente para prolongar a vida, mas que o padrão e o alinhamento circadiano da alimentação atuam sinergicamente para prolongar ainda mais a vida. Enquanto a RC sozinha aumenta a vida útil em aproximadamente 10%, comer essa dieta RC apenas à noite, quando os camundongos estão normalmente acordados, prolonga a vida útil em mais de 35% em comparação com camundongos que comem dietas regulares. Também descobrimos que o alinhamento circadiano da alimentação aumenta os benefícios mediados por RC para a sobrevivência, independentemente da duração do jejum (2 vs. 22 horas) e do peso corporal. O envelhecimento promove aumentos na inflamação e diminuições no metabolismo nos fígados de camundongos com acesso constante a alimentos, enquanto uma dieta RC alimentada à noite melhora a maioria dessas alterações relacionadas ao envelhecimento. Assim, comer apenas em determinados horários do dia parece promover a longevidade dos animais e pode proporcionar uma novo mecanismo para o tratamento e gestão do envelhecimento em humanos.
Um aspecto significativo do nosso estudo foi que não houve efeitos significativos do padrão ou tempo de alimentação sobre o peso corporal em camundongos. Além disso, o peso corporal não foi associado à expectativa de vida. Este achado é consistente com um relatório recente do Jornal de Medicina da Nova Inglaterra(NEJM) comparando a perda de peso em dois grupos de indivíduos humanos que foram designados para RC sozinho ou RC com uma janela de alimentação com restrição de tempo de 8 horas (386: 1495-504, 2022). Os autores deste artigo não relatam diferenças entre esses grupos e concluem que não houve benefício da alimentação com restrição de tempo para o peso corporal. Como mostramos em nosso estudo, no entanto, o peso corporal não serve como um bom biomarcador para longevidade em condições de RC. Portanto, teria sido mais útil no NEJM estudo ter medido outros desfechos além do peso corporal, como biomarcadores inflamatórios associados ao envelhecimento. Além disso, estudos anteriores que demonstraram benefícios para a saúde de comer com restrição de tempo foram realizados em condições de excesso de alimentação, não RC. Obviamente, RC e comer demais envolvem processos metabólicos fundamentalmente diferentes e, portanto, não se deve esperar que a ingestão de uma dieta RC com restrição de tempo produza os mesmos resultados que a ingestão de uma dieta rica em calorias com restrição de tempo.
Nossa descoberta de que a RC funciona em conjunto com a alimentação com restrição de tempo e o alinhamento circadiano para estender de maneira ideal a expectativa de vida e a saúde é potencialmente transformadora porque pode produzir um novo método para promover o envelhecimento saudável e o aumento da expectativa de vida em humanos. Porque a expectativa de vida em humanos é determinada principalmente pelo estilo de vida (menos de 25 por cento é geneticamente determinado), essas descobertas podem ser traduzidas em trabalhos futuros para humanos e são passíveis de ampla adoção porque podem ser alcançadas por intervenção comportamental: uma dieta RC ingerida na hora circadiana correta do dia – ou seja, quando a pessoa está normalmente acordada. Isso pode envolver, por exemplo, uma janela de alimentação de 12 horas que começa na hora do café da manhã.
Um aspecto significativo do nosso estudo foi que não houve efeitos significativos do padrão ou tempo de alimentação sobre o peso corporal em camundongos.
Além disso, pesquisas em andamento em nossos laboratórios buscam testar se o aprimoramento da função do relógio circadiano por meios comportamentais (estilo de vida), genéticos ou farmacológicos pode retardar o processo de envelhecimento. Agentes farmacêuticos que estamos identificando em nossos laboratórios que melhoram a função do relógio circadiano podem um dia ser usados em humanos como terapias abrangentes para o envelhecimento. Por enquanto, estamos planejando experimentos para testar seus efeitos antienvelhecimento e pró-longevidade em camundongos. Nosso laboratório e outros já forneceu provas que o sistema do relógio circadiano é um regulador a montante de todas as vias conhecidas de antienvelhecimento e pró-longevidade. Portanto, melhorar a função do relógio circadiano pode resgatar várias vias de envelhecimento ao mesmo tempo. Estamos testando essa hipótese aumentando Relógio gene expressão em camundongos geneticamente modificados. Esses estudos em animais podem então lançar as bases para o isolamento de pequenas moléculas que visam a proteína Clock e o desenvolvimento de drogas que podem modular com segurança a função do relógio e melhorar a saúde e a longevidade das pessoas.
Joseph S. Takahashi é investigador do Instituto Médico Howard Hughes e professor e presidente do Departamento de Neurociência do Instituto do Cérebro Peter O’Donnell Jr. da Universidade do Texas Southwestern Medical Center. Ele também é membro da O cientista Conselho Editorial. Carla B. Green é professor e Distinguished Scholar do Departamento de Neurociências da mesma instituição.
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