O que acontece com o microbioma intestinal depois de tomar antibióticos?

TO desenvolvimento de antibióticos foi um avanço na medicina. Mas enquanto eles podem salvar vidas, eles têm um lado sombrio. Micróbios resistentes aos medicamentos foram responsáveis ​​por mais de um milhão de mortes em 2019, de acordo com um estudo publicado no início deste ano em A Lanceta.

Além disso, um número crescente de estudos está descobrindo que mesmo um curto curso de antibióticos pode alterar a composição das espécies bacterianas no intestino. Essas mudanças na comunidade podem ser profundas, com os microbiomas de algumas pessoas se assemelhando taxonomicamente aos de pacientes críticos de UTI após o uso dos medicamentos. E os micróbios que sobrevivem ao tratamento tendem a carregar genes de resistência, potencialmente permitindo que os patógenos adquiram os meios para escapar de nossas melhores armas farmacológicas.

No geral, o patologista e microbiologista da Washington University School of Medicine em St. Louis, Gautam Dantas, diz que as descobertas são um aviso de que “tomar antimicrobianos é uma aposta toda vez que você faz isso, mesmo que seja totalmente garantido”.

Sondando microbiomas saudáveis

Um dos aspectos complicados de estudar os efeitos dos antibióticos é que os microbiomas intestinais dos pacientes que os receitaram estão “já em desordem por outros motivos”, diz Dantas, especialmente entre as pessoas que foram hospitalizadas. Nesses casos, pode ser difícil separar os efeitos do antibiótico no microbioma das alterações relacionadas à doença. Assim, os pesquisadores – incluindo Dantas e sua colega, a especialista em doenças infecciosas Jennie Kwon – estão se voltando para voluntários saudáveis.

“Muitas pessoas prescrevem [antibiotics] pensando que há muito pouco dano, especialmente se for apenas uma pílula oral por alguns dias”, diz Kwon. “Nossa pergunta era, isso é verdade? Quando você dá a uma pessoa saudável um curto curso de antibióticos, isso causa alguma interrupção no microbioma intestinal?”

A equipe recrutou 20 voluntários saudáveis ​​e os dividiu em quatro grupos, cada um dos quais recebeu um antibiótico diferente ou uma combinação de antibióticos por cinco dias. Os medicamentos escolhidos – levofloxacino, azitromicina, cefpodoxima e uma combinação de azitromicina e cefpodoxima – são frequentemente administrados a pacientes com pneumonia adquirida na comunidade, embora a condição às vezes seja viral. Amostras fecais foram coletadas e analisadas antes, durante e após o curso de antibióticos, com a última amostra coletada seis meses após o tratamento. A partir dessas amostras, os pesquisadores mapearam como a diversidade taxonômica de bactérias no intestino mudou e quaisquer flutuações no número de cópias de genes de resistência.

Perturbação antibiótica de microbiomas intestinais em voluntários saudáveis

Imediatamente após tomar antibióticos, a riqueza total e cultivável de espécies diminuiu, segundo a equipe. Para a maioria dos voluntários, essas medidas retornaram aos valores basais após dois meses – mas as espécies presentes permaneceram alteradas, observa Winston Anthony, doutorando na Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis, coautor do estudo. Relatórios de células papel que a equipe publicou no mês passado anunciando os resultados. Isso significa que os antibióticos “estão fundamentalmente reestruturando o microbioma”, diz ele.

Em três dos voluntários saudáveis, que foram designados para diferentes grupos de tratamento, o microbioma intestinal foi especialmente perturbado. Eles continuaram a reduzir a diversidade do microbioma mesmo no final dos seis meses. “O microbioma intestinal deles ficou mais parecido com o de um paciente de UTI do que de um indivíduo saudável”, diz Kwon. Ainda assim, ela observou que eles e os outros participantes se sentiam bem.

W. Joost Wiersinga, especialista em doenças infecciosas da Universidade de Amsterdã, que estudado os efeitos dos antibióticos em pessoas saudáveis, O cientista o novo trabalho “aumenta a evidência de que os antibióticos podem ter grandes efeitos prejudiciais no microbioma intestinal em adultos saudáveis”.

De fato, no estudo de 2018 conduzido por Wiersinga e colegas, voluntários saudáveis ​​que fizeram um curso de uma semana de antibióticos de amplo espectro experimentaram uma queda na diversidade do microbioma intestinal e um crescimento excessivo de Estreptococo e Lactobacillus gêneros. Embora essas bactérias tenham se tornado menos abundantes ao longo do tempo, a composição do microbioma dos participantes permaneceu diferente de seu estado inicial durante a duração do estudo, que foi de até 31 meses após o uso de antibióticos.

“Cicatrizes de antibióticos” podem ter impacto duradouro na resistência

Além de induzir mudanças na composição do microbioma, os antibióticos parecem aumentar a prevalência de genes de resistência. No estudo de Anthony et al., para três dos quatro antibióticos (todos menos a levofloxacina), havia números relativos mais altos de genes de resistência a antibióticos nas amostras colhidas seis meses após o tratamento – uma mudança que os autores chamam de “cicatrização antibiótica”.

Esse aumento de longo prazo nos genes de resistência é uma percepção notável para Francisco Guarner, pesquisador do sistema digestivo do Hospital Universitário Vall d’Hebron, em Barcelona, ​​que não esteve envolvido no estudo. Ele descreve o microbioma intestinal como um ecossistema perturbado por antibióticos. “Quando você toma antibióticos, algumas bactérias da rede desaparecem [and] os outros crescem demais, então o equilíbrio é diferente. Nesse novo equilíbrio, o que você ganha são bactérias mais resistentes aos antibióticos.”

As bactérias intestinais que abrigam genes de resistência a antibióticos podem representar várias ameaças. Quando bactérias intestinais e patógenos se misturam, o genes de resistência podem ser transferidos, permitindo que os patógenos adquiram resistência. Um recentemente publicado estudar observaram que os comensais intestinais resistentes podem até degradar os antibióticos no intestino, protegendo os patógenos dos efeitos das drogas.

Veja “Como o microbioma influencia a ação das drogas”

Em outras pesquisas, Kwon está investigando se algumas pessoas saudáveis ​​na comunidade podem servir como reservatórios de genes de resistência, que podem ser transmitidos a outras pessoas.

Por que os microbiomas de algumas pessoas respondem de forma diferente aos antibióticos?

Ainda não está claro por que os micróbios intestinais de algumas pessoas parecem ser especialmente perturbados por antibióticos. “Há muita variação entre os indivíduos”, observa Wiersinga, sobre se os microbiomas das pessoas recuperam seus estados iniciais e, em caso afirmativo, quanto tempo isso leva.

Falta de recuperação do microbioma intestinal após antibióticos em alguns voluntários saudáveis

O estado do microbioma antes do tratamento pode influenciar nisso, observa Anthony. Em seu estudo com Dantas e Kwon, os três voluntários cujos microbiomas intestinais se assemelhavam aos de pacientes de UTI começaram com uma diversidade de espécies um pouco menor. Anthony apresenta várias hipóteses para explicar essa diferença inicial, incluindo que eles podem ter recebido rodadas de antibióticos antes do estudo. Discernir a causa das respostas diferenciais aos antibióticos pode ajudar a refinar seu uso, diz Kwon, embora estudos futuros precisem descobrir os fatores microbianos e metabolômicos envolvidos e determinar se eles têm valor clínico preditivo.

Em última análise, Wiersinga vê as descobertas acumuladas como um lembrete para os médicos “pensarem duas vezes quando prescrevem antibióticos: meu paciente realmente precisa disso?”

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