Depois dois anos de pesquisa alucinante, os cientistas acumularam uma coleção de terapias para tratar pessoas com COVID-19. Mas agora, os pesquisadores temem que o desenvolvimento de novos tratamentos possa falhar à medida que os ensaios clínicos necessários para testá-los se tornam cada vez mais difíceis.
As vacinas em muitos lugares levaram a um declínio na doença grave, diminuindo o número de potenciais participantes do estudo. A hesitação em se inscrever em ensaios está aumentando, e a existência de tratamentos potentes também está dificultando a análise estatística.
“Era definitivamente mais fácil fazer pesquisa no passado. Agora você precisa projetar um estudo que atenda aos padrões de cuidados que os médicos desejam fazer e os pacientes desejam fazer. E é muito mais difícil”, diz Elizabeth Hohmann, especialista em doenças infecciosas do Massachusetts General Hospital, em Boston.
Os médicos que tratam pessoas com COVID-19 podem escolher entre cerca de meia dúzia de tipos de terapia recomendados pela Organização Mundial da Saúde ou por autoridades nacionais como a Food and Drug Administration dos EUA (consulte ‘Ferramentas de domação de vírus’). Entre eles estão esteróides, anticorpos sintéticos e comprimidos antivirais. Alguns reduzem o risco de morte para aqueles que já estão no hospital. Outros diminuem as chances de ter que ser hospitalizados. As taxas de mortalidade estão caindo em alguns países que têm a sorte de ter acesso a esses tratamentos, e a modelagem sugere que o tratamento antiviral generalizado poderia prevenir a maioria das mortes por COVID-19.
Mas, em muitas áreas, as terapias disponíveis são limitadas em oferta e de alto custo. Há também o espectro iminente da resistência a medicamentos como o antiviral Paxlovid (nirmatrelvir–ritonavir), desenvolvido pela Pfizer em Nova York. Os pesquisadores temem que o progresso no estabelecimento de novos tratamentos seja interrompido, mesmo que muitas partes do mundo fiquem sem opções de tratamento.
Piscina encolhendo
Graças em grande parte às vacinas, alguns países duramente atingidos viram as taxas de mortalidade cair vertiginosamente. No Brasil, por exemplo, onde as mortes já chegaram a 3.000 mortes por dia, o número caiu para menos de 200 por dia. No entanto, essa notícia bem-vinda pode complicar os julgamentos.
No início da pandemia, o pesquisador de saúde Edward Mills, da Universidade McMaster em Hamilton, Canadá, e seus colegas montaram um teste no Brasil para saber se os medicamentos existentes poderiam prevenir os resultados mais graves do COVID-19. Quando eles lançaram o estudo, chamado TOGETHER, no início de 2020, a proporção de participantes do estudo que acabaram morrendo ou precisando ser hospitalizados era de 16%. Mas o número caiu para 3-5% depois que as vacinas se tornaram disponíveis. Antes que pudessem continuar testando se certos medicamentos previnem resultados graves, os organizadores, portanto, tiveram que inscrever mais pessoas que corriam o risco de adoecer gravemente. Isso significou expandir o teste para outros locais – na África do Sul, Paquistão, República Democrática do Congo e Ruanda.
Outro tipo de hesitação
Os cientistas também se preocupam que mesmo as pessoas que se qualificam para os testes estejam mais relutantes em participar do que no início da pandemia.
Quando Hohmann começou a supervisionar um estudo chamado ACTT para testar tratamentos com COVID-19 no início de 2020, o recrutamento foi rápido: pessoas doentes não tinham opção melhor. Em abril de 2020, o teste havia inscrito 1.062 pessoas. E até o final de 2020, havia mostrado que o medicamento antiviral remdesivir acelera a recuperação e previne a morte.
Mas Hohmann diz que, à medida que tratamentos eficazes como o remdesivir se tornaram disponíveis, tornou-se cada vez mais difícil recrutar participantes para ensaios subsequentes. Muitas pessoas se sentem mais seguras em manter o regime estabelecido, que hoje inclui tanto remdesivir quanto o esteróide dexametasonado que tentar uma droga experimental também.
“É preciso uma pessoa muito mais aventureira para entrar nessa terceira droga”, diz Hohmann. Também é preciso alguma mentalidade cívica para se inscrever em um julgamento se sua vida não estiver em risco, diz Hohmann, e ela suspeita que o estresse e a agitação da pandemia reduziram o altruísmo dos participantes em potencial.
Hesitação de outro tipo pode ter afetado um ensaio clínico canadense para o medicamento losartan como tratamento para COVID-19 grave. A maioria das pessoas no Canadá foi vacinada durante 2021, portanto, a maioria das pessoas disponíveis para participar do teste de losartana não foi vacinada. Isso poderia explicar o aumento da parcela de pessoas que foram convidadas a participar do estudo, mas diminuiu: 18% em meados de 2021 e 35% até o final do ano. Os organizadores do julgamento suspeitam que os mesmos fatores que tornar as pessoas hesitantes em receber vacinascomo a desconfiança da medicina convencional, também os tornam pouco inclinados a tomar drogas experimentais.
Complexidade estatística
À medida que os tratamentos se multiplicaram, também aumentou a complexidade dos cálculos estatísticos necessários para determinar se um novo medicamento é eficaz. Como resultado, os pesquisadores podem precisar recrutar mais participantes do estudo, o que leva mais tempo.
Isso é precisamente o que aconteceu para os organizadores do estudo PRINCIPLE em andamento, que testa se os medicamentos reaproveitados podem acelerar a recuperação ou manter os residentes infectados do Reino Unido fora do hospital. Todos os participantes do estudo recebem o padrão atual de atendimento, o que significa que os médicos são livres para prescrever tratamentos além do medicamento que está sendo testado. Isso dilui qualquer diferença no resultado entre os participantes que tomam o placebo e aqueles que tomam o tratamento em estudo, diz Ly-Mee Yu, um estatístico médico da Universidade de Oxford, Reino Unido, e principal estatístico do PRINCIPLE. Diferenças menores significam que os pesquisadores precisam trabalhar com grupos maiores de participantes e, portanto, os testes demoram mais.
Hohmann observa que, se os pesquisadores quiserem comparar um medicamento novo e altamente eficaz contra o Paxlovid, o poderoso antiviral que agora é o principal tratamento para o COVID-19 inicial, eles precisarão recrutar um grande número de participantes do estudo para discernir uma diferença estatisticamente significativa entre os dois tratamentos. “Você teria que ter um verdadeiro divisor de águas para enfrentar Paxlovid”, diz ela.
Mas os pesquisadores podem precisar abraçar as dificuldades de encontrar um desafiante Paxlovid. Experimentos recentes em células 4,5 sugerem que cepas do vírus resistentes a Paxlovid podem surgir – um lembrete gritante de que não importa quão complexo o campo de jogo se torne, o vírus está definindo as regras do jogo.
Este artigo é reproduzido com permissão e foi publicado pela primeira vez em 13 de junho de 2022.
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