Rendição 3D de células T atacando células cancerosas. Crédito: Instituto La Jolla de Imunologia
Pesquisadores descobrem uma nova estratégia para evitar os efeitos colaterais da imunoterapia contra o câncer.
Não é sempre que um ensaio clínico fracassado leva a um avanço científico.
Quando os pacientes no Reino Unido começaram a experimentar efeitos colaterais negativos durante um teste de imunoterapia contra o câncer, pesquisadores do Centro de Imunoterapia do Instituto de Imunologia La Jolla (LJI) e da Universidade de Liverpool voltaram, examinaram os dados e trabalharam com amostras de pacientes para determinar o que aconteceu. errado.
Suas descobertas, publicadas hoje (4 de maio de 2022) na revista Naturezafornecem pistas críticas sobre por que muitas imunoterapias desencadeiam efeitos colaterais perigosos e apontam para uma estratégia mais eficaz para o tratamento de pacientes com tumores sólidos.
“Este trabalho mostra a importância de aprender com os ensaios clínicos em estágio inicial”, diz o professor do Instituto La Jolla de Imunologia (LJI) Pandurangan Vijayanand, MD, Ph.D., que co-liderou a nova pesquisa com Christian H. Ottensmeier, MD, Ph.D., FRCP, professor da Universidade de Liverpool, The Clatterbridge Cancer Center NHS Foundation Trust e professor adjunto da LJI.
Sucesso limitado com imunoterapias
Tanto Vijayanand quanto Ottensmeier são médicos-cientistas, e Ottensmeier é um oncologista que trata pacientes com tumores sólidos. Apenas na última década, ele viu mais e mais pacientes prosperarem graças aos avanços nas imunoterapias, que trabalham com o sistema imunológico para matar cânceres.
“No mundo da oncologia, a imunoterapia revolucionou a maneira como pensamos sobre o tratamento”, diz Ottensmeier. “Podemos dar imunoterapias a pacientes mesmo com doença metastática e em disseminação, e apenas três anos depois dizer adeus e dizer a eles que o câncer está curado. Esta é uma mudança surpreendente.”
Infelizmente, apenas cerca de 20 a 30 por cento dos pacientes com câncer sólido que recebem imunoterapias entram em remissão a longo prazo. Algumas pessoas não veem nenhuma mudança após a imunoterapia, mas outras desenvolvem sérios problemas nos pulmões, intestinos e até na pele durante o tratamento. Esses efeitos colaterais podem ser debilitantes, até fatais, e esses pacientes são forçados a parar de receber a imunoterapia.
Lições importantes de um ensaio clínico
Os pesquisadores do LJI e da Universidade de Liverpool trabalharam com amostras de um ensaio clínico recente no Reino Unido para pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Os pacientes receberam uma imunoterapia oral contra o câncer chamada inibidor de PI3Kd. Na época, os inibidores de PI3Kd se mostraram eficazes para linfomas de células B, mas ainda não haviam sido testados em tumores sólidos.
Os inibidores de PI3Kd são novos no cenário da imunoterapia contra o câncer, mas são promissores por sua capacidade de inibir as células T “reguladoras” (Tregs). As Tregs normalmente tentam impedir que outras células T, chamadas células T efetoras, atinjam os próprios tecidos do corpo. Os oncologistas inibem as Tregs dentro dos tumores para que as células T efetoras possam se soltar e gerar células T CD8+ que matam o câncer.
“Ter um comprimido oral que pode tirar os freios – os Tregs – pode ser um grande trunfo para os oncologistas”, diz Vijayanand.
Infelizmente, 12 dos 21 pacientes do estudo tiveram que interromper o tratamento precocemente porque desenvolveram inflamação no cólon, uma condição chamada colite. “Pensamos que esta droga não seria tóxica, então por que isso estava acontecendo?” diz Vijayanand.
LJI instrutor Simon Eschweiler, Ph.D., liderou o esforço para voltar e ver exatamente como o tratamento com inibidor PI3Kd afetou as células imunes nestes pacientes. Usando sequenciamento genômico de célula única, ele mostrou que, no processo de aumentar as células T de combate a tumores em tumores, o inibidor de PI3Kd também bloqueou um subconjunto específico de células Treg de proteger o cólon. Sem as Tregs no trabalho, as células T patogênicas, chamadas células Th17 e Tc17, entraram e causaram inflamação e colite.
Ficou claro que os pacientes do teste de câncer receberam uma dose de inibidor de PI3Kd maior do que precisavam, e a imunoterapia desequilibrou a delicada composição das células imunes no intestino.
O caminho que leva à toxicidade observada no novo estudo pode ser amplamente aplicável a outros órgãos que abrigam células Treg semelhantes e a outras imunoterapias direcionadas a células Treg, como anti-CTLA-4, diz Eschweiler.
Nova estratégia de dosagem pode salvar vidas
A equipe descobriu que a dosagem intermitente pode ser uma estratégia de tratamento válida que combina imunidade antitumoral sustentada com toxicidade reduzida.
Os pesquisadores estão agora projetando um ensaio clínico em humanos para testar a estratégia de dosagem intermitente em humanos.
“Esta pesquisa ilustra como você pode ir de um estudo clínico para um estudo com camundongos para ver o que está por trás da toxicidade nesses pacientes”, diz o professor e diretor científico da LJI Mitchell Kronenberg, Ph.D., cujo laboratório liderou grande parte do trabalho com modelos de camundongos. para o novo estudo.
Como explicar a falta de toxicidade em ensaios para linfomas de células B? Eschweiler diz que pacientes com linfoma em estudos anteriores receberam várias terapias anteriores, levando a um estado geral de imunocomprometimento. Isso significa que os pacientes com linfoma não tiveram o mesmo tipo – ou a mesma magnitude – de resposta imune após a inibição de PI3Kd. Enquanto isso, os pacientes com câncer de cabeça e pescoço eram virgens de tratamento. Seu sistema imunológico não foi comprometido, então os eventos adversos relacionados ao sistema imunológico foram mais rápidos e mais pronunciados.
No geral, o novo estudo mostra a importância de estudar não apenas terapias personalizadas, mas doses e horários de terapia personalizados.
Como explica Ottensmeier, os médicos dez anos atrás só tinham um tipo de imunoterapia para oferecer. Ou ajudou um paciente ou não. Atualmente, os médicos têm uma biblioteca de imunoterapias em rápido crescimento para escolher.
Vijayanand e Ottensmeier estão entre os primeiros pesquisadores a usar ferramentas de sequenciamento genômico de célula única para determinar quais combinações terapêuticas são mais eficazes em pacientes individuais – e o melhor cronograma para administrar essas terapias. Em um 2021 Imunologia da Natureza estudaro par mostrou a importância potencial de administrar imunoterapias em uma sequência específica.
“Se você projetar bem seus ensaios clínicos e aplicar genômica sofisticada, terá muito a aprender”, diz Vijayanand. “Você pode descobrir o que está acontecendo e voltar para os pacientes.”
Sua missão não seria possível sem uma equipe internacional de colaboradores altamente qualificados. “Este estudo foi um esforço colaborativo extraordinário”, diz Ottensmeier. “Foram necessários grupos de médicos oncologistas, cirurgiões, enfermeiros pesquisadores, nossos pacientes e cientistas – todos trabalhando juntos nos dois lados do lago.”
Referência: “A inibição intermitente do PI3Kd sustenta a imunidade antitumoral e restringe os irAEs” 4 de maio de 2022, Natureza.
DOI: 10.1038/s41586-022-04685-2
Outros autores do estudo, “Inibição intermitente de PI3Kd sustenta imunidade antitumoral e reduz irAEs”, incluem Ciro Ramírez-Suástegui, Yingcong Li, Emma King, Lindsey Chudley, Jaya Thomas, Oliver Wood, Adrian von Witzleben, Danielle Jeffrey, Katy McCann , Hayley Simon, Monalisa Mondal, Alice Wang, Martina Dicker, Elena Lopez-Guadamillas, Ting-Fang Chou, Nicola A Dobbs, Louisa Essame, Gary Acton, Fiona Kelly, Gavin Halbert, Joseph J Sacco, Andrew Graeme Schache, Richard Shaw, James Anthony McCaul, Claire Paterson, Joseph H. Davies, Peter A Brennan, Rabindra P Singh, Paul Loadman, William Wilson, Allan Hackshaw, Gregory Seumois, Klaus Okkenhaug, Gareth J. Thomas, Terry M. Jones, Ferhat Ay, Greg Friberg , e Bart Vanhaesebroeck.
Esta pesquisa foi apoiada pelo estudo CDD Grant CRUKD/15/004 (CI: CHO), um subsídio do prêmio Cancer Research UK Centres Network Accelerator (A21998), o CRUK e NIHR Experimental Cancer Medicine Center (ECMC) Southampton (A15581), o CRUK e NIHR ECMC Liverpool (A25153), Cancer Research UK Program Grant (C23338/A25722); o Centro de Pesquisa Biomédica NIHR UCLH do Reino Unido, S10OD025052 (Illumina Novaseq6000), S10RR027366 (classificador de células FACSAria II), NIH concede P01 DK46763, a Fundação William K. Bowes Jr e a Fundação Whittaker iCure, a bolsa de pesquisa Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG # WI 5255/ 1-1:1, Erwin Schrödinger Fellowship (MD). A entrega clínica deste trabalho foi apoiada pela Wessex Clinical Research Network e National Institute of Health Research UK. Os pesquisadores reconhecem o Cancer Research UK (Centre for Drug Development) como patrocinador do ensaio clínico e pelo financiamento e gerenciamento do ensaio clínico de Fase II, bem como a Amgen pelo fornecimento do PI3Kdi AMG319.
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