Ometade de todos os genomas de câncer que os pesquisadores sequenciaram compartilham uma característica: eles contêm assinaturas mutacionais associadas a uma família de enzimas chamada APOBEC3, sugerindo um papel para essas enzimas na mutagênese. Até agora, evidências limitadas sugerem que o principal culpado dentro da família APOBEC3 é a enzima APOBEC3B. Embora muito sobre a atividade da enzima permaneça desconhecido, o campo se concentrou em grande parte nela como a principal enzima responsável pelas mutações do câncer. Mas o APOBEC3A – anteriormente pensado para não desempenhar um papel tão proeminente – pode realmente ser responsável pelas mutações observadas na maioria das linhagens de células cancerígenas, um artigo publicado em 20 de julho na revista científica Natureza sugere, tornando-se um potencial alvo terapêutico no câncer.
Dmitry Gordeninespecialista em mutagênese de APOBEC3 no Instituto Nacional de Ciências da Saúde Ambiental que não esteve envolvido no artigo, diz que o “excelente trabalho científico” mostra que “a maioria das mutações de APOBEC3 [in tumors] vem da APOBEC3A.”
O principal papel das enzimas APOBEC3 é induzir mutações no RNA e DNA viral que impedem a replicação de vírus patogênicos. No entanto, as enzimas APOBEC3 também foram implicadas no câncer, já que alguns dos padrões de mutações descobertos em genomas de câncer humano, chamados ‘assinaturas mutacionais’, se assemelham a padrões mutacionais que algumas enzimas APOBEC3 induzem em ácidos nucleicos virais. E isso se aplica a mais do que apenas alguns cânceres: as assinaturas mutacionais associadas às atividades de APOBEC, em particular a da subfamília APOBEC3, foram encontradas “em mais de 50% de todos os genomas de câncer examinados até o momento e mais de 70% dos tipos de câncer”, diz o coautor do estudo Mia Petljakum genomicist do câncer no Broad Institute of MIT e Harvard.
Antes do novo estudo, no entanto, não havia evidência direta de que as enzimas APOBEC3 fossem a causa dessas assinaturas mutacionais, acrescenta Petljak em um e-mail para O cientista. “Na ausência do nexo causal, as contribuições de enzimas APOBEC3 individuais para mutações no câncer permaneceram amplamente debatidas”. O que faltava no campo antes, explica Petljak, eram modelos de células cancerígenas humanas que adquirem as assinaturas mutacionais APOBEC que tornariam possível estudar os efeitos da exclusão de enzimas APOBEC. Anteriormente, leituras indiretas, como os níveis de expressão das enzimas APOBEC3 em diferentes tipos de câncer, eram usadas para obter um vislumbre de qual enzima APOBEC3 desempenha um papel mais proeminente no câncer. Como o APOBEC3B é frequentemente expresso em níveis mais altos nas células cancerígenas, os pesquisadores acreditavam que era o principal culpado.
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Petljak e coautores fizeram uso exatamente do tipo de modelo que estava faltando na literatura, que eles haviam apresentado inicialmente em 2019 estudar: linhagens de células de câncer humano que geram continuamente assinaturas de mutação APOBEC3, mesmo quando cultivadas, e especificamente o fazem em um padrão que reflete o que acontece no câncer. A eliminação de APOBEC3A, APOBEC3B ou ambas dessas linhagens de células revelou que, na maioria dos casos, APOBEC3A é a enzima mutacional primária. “Quando eliminamos o APOBEC3A, diminuímos a aquisição da maioria dessas assinaturas mutacionais”, diz Petljak. Esta foi a primeira evidência de que as enzimas APOBEC endógenas causam as assinaturas mutacionais relevantes em cânceres, acrescenta ela.
“Em linhagens celulares examinadas, assinaturas mutacionais específicas que são diminuídas ao eliminar APOBEC3A também são o tipo mais prevalente de assinaturas associadas a APOBEC, então pensamos, e a evidência é forte, que APOBEC3A representa a fonte predominante dessas assinaturas em [a] maioria dos tipos de câncer”, escreve Petljak no e-mail.
No entanto, para não ser ofuscado, o APOBEC3B ainda contribui para a carga mutacional. Em algumas linhas celulares, a deleção de APOBEC3B resultou surpreendentemente em aumento da mutagênese por APOBEC3A, embora o mecanismo por trás disso permaneça obscuro.
Isso é importante, diz Petljak, pois evidências indiretas apontavam anteriormente para o APOBEC3B como o mutador mais proeminente no câncer e, por causa disso, o APOBEC3B está sendo considerado atualmente como um alvo terapêutico no câncer.
Gordenin, no entanto, aponta que “não há ligação direta entre o nível de mutagênese em tumores e tumorigênese ou prognóstico” e a maioria das mutações são apenas passageiros – sugerindo que as mutações APOBEC3 podem não afetar os resultados do câncer. No entanto, Gordenin concorda que, dados os recursos limitados, o artigo questiona se o foco terapêutico atual no APOBEC3B é justificado. No futuro, Petljak planeja investigar o que impulsiona a atividade de APOBEC3A em cânceres, tentando identificar os fatores intrínsecos às células e ambientais que desencadeiam a mutagênese.
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