Fou câncer para metástase para outros órgãos, as células cancerosas devem primeiro romper com o tumor primário e entrar na corrente sanguínea. Um estudo publicado ontem (22 de junho) na Natureza sugere que essa disseminação ocorre principalmente enquanto seu hospedeiro dorme. Os autores observaram que as células tumorais circulantes (CTCs) – aquelas que se separaram do tumor para migrar para órgãos distantes – foram encontradas em números significativamente maiores em amostras de sangue coletadas enquanto pacientes com câncer de mama e camundongos estavam em seu período de repouso em comparação com o ativo. .
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Catherine Alix-Panabières, pesquisadora de câncer do Hospital Universitário de Montpellier, na França, que não participou deste estudo, mas atualmente está colaborando com um dos autores em um projeto diferente, diz estar feliz em ver esses novos “dados muito fortes” apoiando o papel dos ritmos circadianos na disseminação tumoral. Ela e seus colegas haviam especulado anteriormente que as células tumorais circulantes poderiam ser influenciadas por ciclos biológicos em 2020. Biologia do Genoma artigo de revisão. Mas, na época, não havia estudos rigorosos comparando CTCs produzidos durante o dia versus a noite, diz ela.
Nicola Aceto, um oncologista molecular do Instituto Federal Suíço de Tecnologia em Zurique e principal autor do novo estudo, diz O cientista por e-mail que, antes do novo estudo, ele e seus colegas haviam inesperadamente “observado alta variação nos números de CTC, dependendo do momento em que as amostras de sangue [of cancer patients] Foram tomadas.” Para examinar essa variação mais de perto, eles coletaram amostras de sangue de 30 pacientes hospitalizadas com câncer de mama às 4h, quando estavam descansando, e novamente no mesmo dia às 10h, comparando a abundância de CTC das amostras. Eles encontraram uma diferença notável entre as coletas diurnas e noturnas: 78% do total de CTCs detectados em todos os pacientes foram encontrados nas amostras de sangue às 4h.
Eles repetiram o experimento em quatro modelos de camundongos diferentes de câncer de mama, coletando amostras de sangue dos animais enquanto eles descansavam (durante o dia) e quando estavam ativos (à noite). O resultado correspondeu às observações em humanos: 87 a 99 por cento dos CTCs foram detectados enquanto os camundongos estavam em sua fase de repouso. Além disso, a equipe comparou o potencial metastático das células coletadas em cada momento, injetando-as em camundongos livres de tumor e descobriu que as células cancerígenas liberadas durante a fase de repouso eram significativamente melhores na colonização dos tecidos pulmonares.
Em humanos, os CTCs têm uma meia-vida muito curta e persistem apenas por algumas horas ou menos, explica Alix-Panabières, que detém uma patente para detecção de CTC e é consultor de uma empresa farmacêutica chamada Menarini sobre trabalhos semelhantes. Portanto, quaisquer CTCs encontrados no sangue devem ter sido liberados recentemente, observa ela. É importante entender quando essas células circulantes são geradas e quando são mais agressivas, acrescenta ela, pois essa informação ajudará no desenvolvimento de terapêuticas para atingir e matar esse subconjunto específico de células.
78 por cento do total de CTCs detectados em todos os pacientes foram encontrados nas amostras de sangue às 4h.
Por que os CTCs derramados à noite são mais aptos a formar metástases ainda não está totalmente claro, mas Aceto e seus colegas realizaram várias análises para chegar a essa questão. Eles analisaram os perfis de expressão gênica de CTCs em pacientes e camundongos e descobriram que aqueles liberados durante o repouso tinham níveis mais altos de expressão de genes associados à divisão celular e mitose em comparação com CTCs da fase ativa, que, em vez disso, mostram níveis mais altos de expressão de genes envolvidos Em tradução. Esses resultados sugerem uma maior capacidade de proliferar nas células do abrigo do sono.
A equipe também descobriu que os receptores de glicocorticóides, andrógenos e insulina são altamente expressos em CTCs. Como os ligantes desses receptores são regulados por ritmos circadianos, eles sugerem que as CTCs podem responder às oscilações diárias dos hormônios. Quando os pesquisadores trataram camundongos com dexametasona durante o sono ou com uma liberação contínua de testosterona – um glicocorticóide e um ligante androgênico, respectivamente – o número de CTCs diminuiu significativamente no sangue durante a fase de repouso. Enquanto isso, o tratamento com insulina durante o sono inverteu o ciclo de proliferação, reduzindo as CTCs detectadas enquanto os camundongos estavam em repouso e aumentando-as quando os camundongos estavam ativos.
O pesquisador de câncer do NYU Langone Medical Center Thales Papagiannakopoulos, que não participou deste estudo, diz que suspeita que possa haver “um componente imunológico” além do papel dos hormônios. Mas é difícil separar o papel de diferentes fatores, acrescenta ele, e não será fácil desvendar toda a base mecanicista dessas observações.
Qing-Jun Meng, cronobiologista da Universidade de Manchester que não esteve envolvido neste estudo, diz que o fenótipo das células tumorais circulantes descritas no estudo é “impressionante” e concorda com Papagiannakopoulos que é preciso fazer mais para entender os mecanismos atrás dele. Por exemplo, enquanto Aceto e colegas não identificaram a expressão oscilatória dos genes do relógio circadiano nos CTCs, Meng aponta que certos subtipos de câncer de mama não mostrar ritmicidade em tais genes no nível celular, o que pode influenciar as observações relatadas no novo estudo.
Todos os pesquisadores entrevistados por O cientista concordam com a importância de testar esses resultados em outros cânceres – Aceto, que também é cofundador e membro do conselho da PAGE Therapeutics AG e consultor de outras empresas farmacêuticas, escreve que ele e seus colegas planejam investigar se outros cânceres se tornam mais metastáticos durante o repouso também.
Agora que este artigo foi publicado, Meng diz, “muitos laboratórios provavelmente irão acompanhar isso em seus próprios [cancer] modelos”, manipulando genes do relógio ou fatores ambientais para determinar se essa geração de CTC mais alta durante o sono “é um verdadeiro e generalizado [circadian] fenômenos”. Se for, isso “abrirá novas oportunidades” para entender a progressão do câncer e talvez permitir que os médicos otimizem o tratamento com base na hora do dia, conclui Meng.
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