Como o exercício ajuda os ratos a combater o câncer de pâncreas

Pcâncer ancreático é notoriamente mortal, com 89 por cento de pacientes que morrem dentro de cinco anos após o diagnóstico. O tratamento é difícil; o microambiente do tumor suprime a resposta imune e, muitas vezes, a doença não é detectada até atingir um estágio avançado. No entanto, o exercício parece ajudar aqueles que são capazes de se levantar e andar, dizem os especialistas O cientista, e novas pesquisas parecem ter descoberto o porquê. O estudo reforça a noção de que o exercício, quando viável, pode ser um componente valioso do cuidado de pacientes com câncer.

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Em um Célula cancerosa No artigo publicado em 2 de junho, os pesquisadores relatam que camundongos com adenocarcinoma ductal pancreático que se exercitavam regularmente sobreviveram por mais tempo e eram mais saudáveis ​​do que aqueles que não o fizeram, graças a uma resposta imune antitumoral aprimorada e ao aumento da sensibilidade à quimioterapia. Embora a ligação entre exercício e melhores resultados de doenças tenha sido demonstrado em pacientes humanos com câncer de pâncreas, o novo estudo é o primeiro a revelar um mecanismo biológico responsável, diz Emma Kurz, estudante de pós-graduação em oncologia molecular e imunologia tumoral na NYU Grossman School of Medicine e primeira autora do artigo.

“É muito difícil fazer com que um animal com esse tipo de câncer pancreático responda a qualquer imunoterapia”, acrescenta Kurz. Fazer isso “de uma maneira bastante significativa que realmente melhora sua sobrevivência foi um grande momento para mim como pesquisador neste campo”.

A coautora do estudo e bióloga de câncer Dafna Bar-Sagi, da NYU Grossman, acrescenta que “isso é algo que não acontece muito, para esta doença, mesmo em modelos experimentais”.

Atenuando o câncer de pâncreas com exercícios

No estudo, os camundongos foram divididos em dois grupos. Um grupo realizou exercícios aeróbicos em uma esteira em miniatura por meia hora de cada vez, cinco a sete dias por semana durante seis semanas. Os camundongos foram supervisionados para garantir que cada um fizesse a mesma quantidade de exercício – Kurz compara a velocidade com uma caminhada rápida ou uma corrida lenta em pessoas. O outro grupo não se exercitou, mas ainda foi colocado na esteira quando ela foi desligada. Três semanas após completar o regime, os camundongos que se exercitavam tinham tumores menores tinham menos células mieloides imunossupressoras no microambiente tumoral e responderam melhor aos tratamentos farmacêuticos.

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Especificamente, os pesquisadores descobriram que o exercício aeróbico ativou a interleucina-15 (IL-15), um citocina normalmente liberado pelos músculos durante o exercício, o que desencadeia inflamação para combater patógenos. Essa ativação mobilizou um subconjunto de células T CD8 – células imunes que atacam e matam células cancerígenas – que carregavam um receptor de IL-15, permitindo que elas se infiltrassem melhor e se envolvessem com o tumor. Descobriu-se que os camundongos que se exercitaram tinham mais dessas células T CD8 dentro e ao redor de seus tumores.

“O estudo de Kurz et. al. é importante, considerando que o câncer de pâncreas tem um prognóstico uniformemente ruim e deve se tornar a segunda principal causa de morte por câncer nos Estados Unidos até 2025”, Roopali Roy, cirurgião do Hospital Infantil de Boston e da Harvard Medical School e pesquisador de câncer que não t trabalhar no estudo, diz O cientista por e-mail. Ela acrescenta que os tumores pancreáticos são particularmente resistentes a imunoterapias que mostraram algum sucesso nos cânceres de pulmão, mama e pele.

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“Há um esforço contínuo neste campo para reprogramar o microambiente do tumor pancreático para melhorar a infiltração de células T do tumor, de modo que os tratamentos de imunoterapia tenham uma chance maior de sucesso”, escreve Roy. “Os autores do estudo atual mostram que o exercício moderado pode aumentar o número de células T CD8 infiltrantes em tumores e reduzir o número de [myeloid-derived suppressor cells] que têm uma função imunossupressora.”

Drogas IL-15 versus exercício

Os pesquisadores levaram seu experimento um passo adiante para testar se a IL-15 ou algum outro aspecto do exercício melhorou os resultados da doença. Para fazer isso, eles trataram camundongos que não se exercitavam com um superagonista que aumentava a atividade do receptor de IL-15 – e observaram os mesmos benefícios à saúde dos camundongos ativos. Quando o tratamento com superagonistas foi combinado com quimioterapia e imunoterapia com PD-1, explica Kurz, os camundongos melhoraram ainda mais. Por outro lado, ela acrescenta, esgotar a sinalização de IL-15 apagou completamente o efeito do exercício.

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“Para mim, o bom deste artigo é essa ligação – eles mostraram uma boa ligação entre o exercício e a infiltração de células T CD8”, diz Hanne Ostergaard, que estuda células T CD8 na Universidade de Alberta e não trabalhou. no estudo. Ela aplaude particularmente os autores do estudo por ilustrar uma ligação mecanicista entre o exercício ou o tratamento com superagonistas e os resultados “em um câncer muito difícil de tratar”. Essa ligação, diz ela, havia sido estabelecida para alguns tipos de câncer, mas faltava na literatura sobre tumores pancreáticos.

Bar-Sagi conta O cientista que “é verdade, estritamente falando” que o tratamento com superagonistas foi capaz de substituir o exercício, o que ela considera uma boa notícia porque muitos pacientes com câncer de pâncreas estão doentes demais para praticar atividade física. No entanto, ela observa que “obviamente existem outros efeitos benéficos do exercício que podem ser aditivos ao que é apenas intervenção farmacológica”.

Graças a amostras de tecido humano congeladas fornecidas pelos coautores do estudo do MD Anderson Cancer Center, os pesquisadores também puderam fazer testes preliminares dos resultados de seus estudos com animais em humanos. As amostras coletadas de pacientes com câncer de pâncreas humano que participaram de um programa de exercícios antes da cirurgia continham um número significativamente maior de células T CD8 que se infiltraram melhor em seus tumores em comparação com controles que não praticavam exercícios, de acordo com o estudo.

“O emocionante para mim foi que eles tinham um mecanismo que ia do exercício aos resultados no modelo de camundongo, mas também viram esse aumento em humanos”, diz Ostergaard. No entanto, ela acrescenta que as diferenças entre os microambientes tumorais humanos e de camundongos exigem mais estudos em humanos antes que quaisquer conclusões clínicas definitivas possam ser tiradas. Roopali também observa que os camundongos do experimento eram jovens – apenas oito semanas de idade – e podem não oferecer a melhor comparação com pacientes com câncer de pâncreas, que tendem a ser de meia-idade ou mais velhos.

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Bar-Sagi e Kurz explicam que já receberam aprovação para prosseguir com um ensaio clínico no qual os pacientes serão submetidos a exercícios parcialmente supervisionados – reduzindo o risco de erros de dados de auto-relato – assim como os camundongos. O estudo, explica Kurz, será o primeiro a analisar as leituras imunológicas após o exercício no câncer de pâncreas, e os autores planejam lançar um estudo subsequente testando os efeitos do superagonista de IL-15. Ambos os coautores expressam um otimismo cauteloso sobre a perspectiva de melhorar os tratamentos para o câncer particularmente difícil.

“Essa é realmente a parte que é criticamente importante”, diz Bar-Sagi, “porque encontramos agora uma modalidade, exercício ou alguma forma de intervenção, que parece que pode funcionar; tem um mecanismo. Não é que apenas descobrimos no camundongo que os tumores estão regredindo, mas há uma base muito boa para algo que pode funcionar”.