Novos mecanismos cerebrais ligados ao desejo impulsivo de cocaína dos ratos foram descobertos por pesquisadores do National Institutes of Health.
A descoberta pode abrir caminho para o tratamento de transtornos por uso de substâncias.
Em um modelo de comportamento impulsivo em ratos, os pesquisadores descobriram que a inibição de certos receptores de acetilcolina na habênula lateral (LHb), uma região do cérebro responsável por equilibrar recompensa e aversão, tornava mais difícil resistir ao desejo de procurar cocaína. Essas descobertas revelam uma nova função para esses receptores que podem servir como alvo futuro para a criação de tratamentos para transtornos por uso de cocaína. Por enquanto, não há drogas autorizadas para tratar o transtorno por uso de cocaína.
A pesquisa, que foi financiada pelo Instituto Nacional de Abuso de Drogas (NIDA), uma divisão dos Institutos Nacionais de Saúde, foi publicada no Revista de Neurociências. As overdoses de estimulantes como cocaína e metanfetamina mataram cerca de 41.000 pessoas em 2020. Para aumentar as opções disponíveis para quem procura tratamento e apoiar a recuperação a longo prazo, é essencial desenvolver medicamentos seguros e eficazes que ajudem a tratar vícios em cocaína e outros estimulantes.
“Esta descoberta dá aos pesquisadores um novo alvo específico para resolver um problema que há muito tem sido evasivo – desenvolver tratamentos para dependência de cocaína”, disse a diretora do NIDA, Nora Volkow, MD “Como vimos com medicamentos para tratar o transtorno por uso de opióides, acrescentando isso ferramenta para atendimento clínico pode salvar vidas de overdose e melhorar drasticamente a saúde e a qualidade de vida.”
Como o LHb serve como uma interface entre as áreas do cérebro que mediam emoção e recompensa e aquelas envolvidas com raciocínio e outros processos de pensamento de ordem superior, fatores conhecidos por estarem associados a transtornos por uso de substâncias e transtornos depressivos maiores, os pesquisadores da ciência do vício estão particularmente interessados no LHb como alvo para o desenvolvimento de futuros tratamentos. Essas regiões, por exemplo, estão engajadas em regular ações como abster-se de uma recompensa quando se avalia que ela não é “benéfica”.
Com base em trabalhos anteriores que estabeleceram a importância da sinalização do receptor de LHb e acetilcolina na busca impulsiva de cocaína, este estudo define ainda mais os mecanismos celulares pelos quais os neurônios de LHb regulam esse comportamento. Os pesquisadores usaram um paradigma comportamental chamado modelo Go/NoGo em ratos.
Neste modelo, os ratos foram treinados para auto-administrar cocaína, onde uma pressão de alavanca levou a uma injeção da droga. Seguiu-se um treinamento específico na tarefa Go/NoGo onde a cocaína estava disponível quando as luzes estavam acesas (Go), mas não quando as luzes estavam apagadas (NoGo). Os animais aprenderam rapidamente a parar de responder quando a cocaína não estava disponível.
Os pesquisadores então manipularam quimicamente o LHb, para avaliar o impacto na capacidade dos ratos de reter sua resposta à cocaína. Eles descobriram que a inibição da resposta para a cocaína foi prejudicada pelo bloqueio de um tipo específico de receptor muscarínico de acetilcolina, conhecido como M2Rs, com uma droga experimental chamada AFDX-116, e não com uma droga chamada pirenzepina que bloqueia outros receptores muscarínicos de acetilcolina conhecidos como M1Rs.
Assim, quando os M2Rs foram bloqueados no LHb, os roedores não conseguiram mais parar de responder à cocaína mesmo quando ela não estava disponível (a condição “NoGo”), apesar do treinamento. Isso indica que o aumento da função de LHb M2R pode representar um alvo potencial para o tratamento de busca impulsiva de drogas e transtornos por uso de substâncias.
Os pesquisadores também estudaram os mecanismos celulares pelos quais os M2Rs alteram a atividade neuronal do LHb, medindo as mudanças na atividade elétrica desses neurônios em resposta a drogas semelhantes à acetilcolina. Embora essas drogas reduzam as entradas excitatórias e inibitórias nos neurônios LHb, houve um aumento líquido na inibição, o que pode explicar a capacidade da acetilcolina de limitar a busca impulsiva de cocaína.
“O LHb atua como uma interface entre o pensamento racional no prosencéfalo e a modulação de neurotransmissores como dopamina e serotonina que se originam no mesencéfalo, que são importantes na regulação dos processos de decisão e emoções”, disse Carl Lupica, Ph.D., chefe de a Seção de Pesquisa em Eletrofisiologia do Ramo de Neurociência Computacional e de Sistemas do NIDA. “Embora os resultados imediatos deste estudo estejam relacionados à procura de cocaína, também há maiores implicações para a impulsividade no que se refere a outras drogas, bem como a condições psiquiátricas como transtorno obsessivo-compulsivo. Nossos estudos futuros explorarão a relação entre a atividade do LHb e o comportamento impulsivo relacionado a outras drogas, como a cannabis, e opióides, como a heroína”.
Embora o direcionamento de M2Rs seja promissor, existem desafios porque o sistema muscarínico de acetilcolina está envolvido em tudo, desde regular a frequência cardíaca, afetar o enjoo e controlar a vasodilatação, por exemplo. Esses receptores também estão localizados em todo o corpo, incluindo muitas outras regiões do cérebro. Mais pesquisas são necessárias para desenvolver maneiras de direcionar os M2Rs no LHb sem causar uma cascata de efeitos colaterais e, como primeiro passo, esses pesquisadores estão agora tentando identificar onde no cérebro a acetilcolina liberada no LHb se origina.
Referência: “Muscarínico Acetilcolina M2 Receptores Regulam a Atividade do Neurônio Habenula Lateral e Controlam o Comportamento de Busca de Cocaína” por Clara IC Wolfe, Eun-Kyung Hwang, Elfrieda C. Ijomor, Agustin Zapata, Alexander F. Hoffman e Carl R. Lupica, 13 de julho de 2022, Revista de Neurociências.
DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0645-22.2022
O estudo foi financiado pelo NIH/Instituto Nacional de Abuso de Drogas.
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