Células T mutantes que impulsionam a progressão da esclerose lateral amiotrófica (ELA) podem reagir a um antígeno cerebral

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa devastadora que atinge os neurônios motores, privando gradualmente os pacientes de sua capacidade de controlar os movimentos musculares. Os cientistas descobriram mais de 50 genes potenciais causadores de doenças e ligaram várias vias celulares à ELA, mas a natureza clínica e genética diversa da síndrome torna difícil prever e interferir na progressão da doença.¹

Em um estudo recente publicado em NaturezaLaura Campisi, Ivan Marazzi e colegas da Icahn School of Medicine no Mount Sinai descobriram uma assinatura de células imunes em pacientes com ELA de início precoce (ALS-4) que reflete a progressão da doença e pode contribuir para a morte neuronal.² Esses achados podem ter implicações significativas para o diagnóstico, prognóstico e terapêutica da ELA.

Laura Campisi juntou-se ao laboratório de Marazzi querendo entender melhor como o corpo monta as respostas imunológicas. Ela partiu para o perfil molecular de células imunes ativadas e descobriu vários reguladores de imunidade, incluindo SENATAXIN (SETX). Como as mutações SETX causam ALS-4, Campisi se perguntou se a ALS poderia se juntar ao conjunto de outras doenças neurodegenerativas, como narcolepsia, doença de Alzheimer e doença de Parkinson, que os cientistas recentemente conectaram ao sistema imunológico.^3,4,5,6

Para testar se o sistema imunológico desempenha um papel na progressão da doença ALS-4, Campisi recorreu a um modelo de camundongo que carrega o vírus humano mais comum. SETX mutação.⁷ Ela substituiu suas células-tronco hematopoiéticas mutadas (HSCs) – progenitores que formam células imunes – por células do tipo selvagem e descobriu que elas protegiam contra doenças. Em contraste, substituir HSCs saudáveis ​​por SETX mutantes em camundongos de tipo selvagem não causaram doença. Este conjunto de experimentos mostrou que HSCs mutantes e sua progênie contribuem para a doença, mas não causam doença por conta própria. “Esta é uma evidência pré-clínica extremamente forte que forma uma base para o direcionamento farmacêutico dessas células”, disse David Gate, professor assistente de neurologia da Northwestern University, que não esteve envolvido neste estudo.

Em seguida, Campisi e seus colegas caracterizaram o sistema imunológico em camundongos pré-sintomáticos e descobriram uma assinatura de célula imunológica específica para ALS: camundongos ALS-4 continham mais CD8⁺ Células T em seu sangue e líquido cefalorraquidiano (LCR) antes do início dos sintomas, e essa população de células continuou a se expandir à medida que a doença progredia. Embora a equipe de Campisi tenha enfrentado dificuldades relacionadas à pandemia no recrutamento de pacientes com ELA-4 suficientes para confirmar esses achados, agora eles estão se unindo a médicos para expandir seus ensaios pré-clínicos. “Queremos acompanhar [T cell] população em pacientes para ver se eles expressam marcadores específicos que podem prever se e quando a doença progride”, disse Campisi.

Para descobrir a que essas células T responderam, Campisi as sequenciou e descobriu que quase todas as células expressavam o mesmo receptor de células T, sugerindo que elas se ligam ao mesmo antígeno. “O problema é que é muito difícil encontrar o antígeno. Eu não acho que é uma infecção porque [the] camundongos vivem em uma instalação livre de patógenos. Minha hipótese é que as células T que encontramos são autorreativas, então elas estão reagindo contra um antígeno celular”, disse Campisi.

Dado que a ALS tem como alvo os neurônios motores, Campisi se perguntou se as células T ALS-4 promoveram a progressão da doença porque reagem e são ativadas por uma proteína no cérebro. Para testar essa hipótese, Campisi injetou ALS-4 camundongos com células de câncer no cérebro que expressam antígenos neuronais para ver se a população de células T reagiria e conferiria proteção contra o tipo de câncer. “Foi bastante impressionante: os tumores se tornaram tão grandes em camundongos do tipo selvagem que tive que interromper o experimento, mas o [mutant] camundongos que estavam na mesma gaiola estavam completamente bem, seu tumor não estava crescendo”, disse Campisi. Em contraste, não havia proteção contra células cancerígenas relacionadas à pele que ela injetou como controle. As células T que se infiltraram nos tumores cerebrais dos camundongos ALS-4 expressaram o mesmo receptor de células T que as células encontradas em seu LCR. Enquanto Gate adverte que as células cancerosas normalmente expressam muitos neoantígenos recém-criados, os dados de Campisi sugerem que a população de células T provavelmente reconhece um antígeno relacionado a células cerebrais.

O desafio de Campisi agora é identificar o antígeno real e direcionar terapeuticamente essas células T para retardar e restringir o curso da doença. “Na ELA, você provavelmente tem um defeito que começa nos neurônios, desencadeando uma cascata de eventos. Então, mesmo se você restaurar o que está errado nos neurônios, temos que [also] mirar nos outros jogadores”, disse Campisi.

Referências

1. JP Taylor et al., “Decodificando ALS: dos genes ao mecanismo”, Natureza10;539(7628):197-206, 2016.

2. L. Campisi et al., “Células T CD8 expandidas clonalmente caracterizam esclerose lateral amiotrófica-4”, Natureza606(7916):945-52, 2022.

3. A. Rialdi et al., “A inibição da topoisomerase 1 suprime genes inflamatórios e protege da morte por inflamação”, Ciência352(6289): aad7993, 2016.

4. D. Latorre et al., “Células T em pacientes com narcolepsia direcionam autoantígenos de neurônios hipocretinas”, Natureza562(7725):63-68, 2018.

5. D. Gate et al., “Células T CD8 expandidas clonalmente patrulham o líquido cefalorraquidiano na doença de Alzheimer”, Natureza577(7790):399-404, 2020.

6. D. Gate et al., “As células T CD4 contribuem para a neurodegeneração na demência de corpos de Lewy”, Ciência374(6569):868-74, 2021.

7. CL Bennett et al., “Mutações de senataxina provocam fenótipos de degeneração do neurônio motor e produzem localização incorreta de TDP-43 em camundongos ALS4 e pacientes humanos”, Acta Neuropathol136:425-43, 2018.